2024-09-19 18:14 点击次数:67
线粒体收罗和嵴的结构严重影响细胞的分化和特点。履历代谢重编程为有氧糖酵解(Warburg效应)的细胞,如免疫细胞、干细胞和癌症细胞,履历线粒体结构的受控修饰,这关于终了最终的细胞表型至关垂危。免疫代谢的最新究诘标明,线粒体收罗能源学和嵴款式的把持通过改变能量代谢获胜影响T细胞表型和巨噬细胞极化。雷同的操作也改变了追随体细胞重编程、干细胞分化和癌症细胞的特定代谢表型。氧化磷酸化活性的调遣,伴跟着代谢家具信号传导、活性氧生成和三磷酸腺苷水平的变化,是共同的潜在机制。线粒体结构的可塑性对代谢重编程尤其垂危。因此,未能适合得当的线粒体形态时时会损害细胞的分化和特点。免疫细胞、干细胞和肿瘤细胞在线粒体形态与代谢阶梯的互助方面阐述出惊东说念主的同样性。关联词,尽管不错不雅察到很多迢遥的吞并原则,但它们的有用性并不是完全的,因此需要进一步探索机制讨论。更好地了解所触及的分子机制过甚与线粒体收罗和嵴形态的关系,不仅将进一步加深咱们对能量代谢的相识,还可能有助于改善很多不同细胞类型中细胞活力、分化、增殖和特点的诊治操作。
线粒体的空间罗列与其代谢功能密切关系。与很多教科书中连接面貌的肾豆状细胞器不同,线粒体的确凿形态是一个高度动态的网状收罗,握住进行交融和分裂,从而在细长/分支收罗和小球形结构之间变化。线粒体形态变化是细胞能量代谢的垂危驱动因素之一。
细胞中三磷酸腺苷(ATP)的两个主要开头是细胞质中糖酵解的底物水平磷酸化和线粒体内的氧化磷酸化(OXPHOS)。根据细胞的需乞降环境,通过每一种阶梯的通量齐会动态地从新蚁集。线粒体形态不错通过获胜影响OXPHOS的活性和效果来促进这种代谢重编程。代谢重编程最隆起的例子可能是有氧糖酵解或Warburg效应。
大要一个世纪前在癌症细胞中初次面貌,其后发现这种有益于糖酵解的改革并不是癌症细胞私有的;在活跃增殖的细胞如多颖悟细胞(PSCs)和抗原激活的免疫细胞中也不雅察到雷同的酣畅。在这些细胞中,代谢模式对得当的分化和功能至关垂危。因此,线粒体形态的混乱导致能量代谢混乱,阐述为细胞增殖和细胞气运决定受损。
最近,特别是由于引入了新的微不雅技艺,如受激排放损耗,这一幅图又增多了一个新的内容,即嵴形态的动态变化。越来越多的字据标明,嵴的齐备性与OXPHOS活性获胜关系,这标明它是代谢重编程的另一个潜在孝敬者或传感器。
在这篇综述中,作家总结了线粒体结构如何影响有氧糖酵解和OXPHOS之间的代谢转移的最新发现。垂危的是,代谢和线粒体结构阐述出互相的串扰;因此,代谢变化也不错改变线粒体结构。因此,作家起始回来了各式信号,包括影响线粒体结构的代谢/养分信号。
随后笼统了线粒体结构的变化如何反过来影响吐旧容新。作家综述了T细胞、巨噬细胞、干细胞和癌症细胞当作线粒体结构调遣细胞代谢和表型的例子。在统共这些细胞类型中,线粒体结构已成为代谢表型的要害调遣因子。
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Fig. 1 调遣线粒体款式的卵白质笼统。
线粒体能源学机制和嵴款式调遣
调遣线粒体款式的分子机制已经有很好的综述,这里只进行总结一下。一组酿成膜的能源卵白家眷鸟苷三磷酸酶(guanosine triphosphatases,GTPase)调遣线粒体形态:率领分裂的能源卵白关系卵白1(dynamin-related protein 1,DRP1),交融率领的线粒体交融卵白1、2(dynamin-related protein 1,2,MFN1、MFN2)和视神经萎缩1型卵白(optic atrophy type 1 protein,OPA1)(如Fig. 1A所示)。
DRP1定位于细胞质,当其在Ser637处被卵白激酶A磷酸化时保握失活,但被钙调磷酸酶去Ser637磷酸化时激活、挪动并团聚成环,挤压线粒体外膜(outer mitochondrial membrane,OMM)的管状名义。细胞周期卵白依赖性激酶1/5或细胞外信号调遣激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)在Ser616的磷酸化也具有激活作用。
然后DRP1团结到称为受体的衔尾卵白上,即线粒体分裂1卵白(fission 1 protein,Fis1)、线粒体分裂因子、MiD49和MiD51。随后,DRP1通过GTP水解使线粒体OMM寡聚并收缩。
线粒体交融由两步经过构成,包括MFN1/2介导的OMM交融和OPA1介导的线粒体内膜(inner mitochondrial membrane,IMM)交融。MFN1和MFN2具有显耀的序列和结构同样性,但它们似乎施展着不同的细胞功能。MFN1能更有用地介导线粒体交融,这可能是由于其大要跨越八倍的GTP酶活性导致的。
OPA1也依赖于MFN1而不是MFN2来促进交融。同期,MFN2将线粒体敛迹在内质网(ER)上,然而其功能的全谱系仍有待探索。
盛大的OPA1亚型有两类:长型OPA1(long-OPA1,L-OPA1)和短型OPA1(short-OPA1,S-OPA1)。L-OPA1从IMM隆起,并在嵴蚁集(cristae junctions,CJs)下方的嵴膜(cristae membranes,CMs)中酿成低聚物。同期,S-OPA1是L-OPA1的可溶性卵白水解切割家具,其定位于窦内舛讹。切割主如果通过锌金属内肽酶OMA1和ATP依赖性i-AAA卵白酶YME1L完成的。
OPA1的统共八种东说念主类亚型齐含有OMA1的S1切割位点,而唯有四种(亚型4、6、7、8)含有YME1L的额外S2切割位点。最近,YME1L的另一个切割位点S3被毅力出来。至关垂危的是,切割位点的各异会影响OPA1的功能。平凡,YME1L构成性地将L-OPA1的一部分切割成S-OPA1,何况跟着细胞代谢谱从糖酵解改革为增强的OXPHOS,其活性增强。
尽管L-OPA1已被报说念具有交融智力,但有用的交融仍然需要适量的S-OPA1。因此,YME1L和OMA1对L-OPA1的构成型切割可能有助于中等水平的S-OPA1酿成,这有益于线粒体交融。在应激下,OMA1活性遮蔽YME1L,将OPA1完全裂解为S-OPA1,并导致线粒体断裂。
一个相对新颖的方面是揭示线粒体超形态学,它触及嵴的款式。CM是大多数呼吸链机械的处所地。果不其然,线粒体膜电位(ΔΨm)在嵴中高于IMM的内界限膜(inner boundary membrane,IBM)区域。
嵴通过线粒体构兵位点和嵴组织系统分选和拼装机械(mitochondrial contact site and cristae organizing system-sorting and assembly machinery,MICOS-SAM)复合体进行电绝缘,这些复合体围绕着嵴向IBM过渡的出口。因此,每个嵴独巧合督察ΔΨm。不同的嵴不错通过CJs的通顺和假思的追随膜重塑在几秒钟内互相交融或分离,从而在它们之间从新散布ΔΨm。
嵴齐备性由IMM卵白(主如果MICOS复合物)、FoF1ATP合酶二聚体/高档低聚物和各式OPA1亚型或低聚物督察(如Fig. 1B所示)。OPA1的结实性与嵴腔和CJ的存在获胜关系,因为其勤恳会导致嵴变宽,而过度抒发会使嵴变紧。OPA1的完全丧失导致大部分嵴缺失。
通过蚁集SAM复合体酿成CJ的MICOS复合体也保握嵴款式。在东说念主类中,MICOS复合物由七个亚基构成:Mic60、Mic19、Mic25、Mic10、Mic13、Mic26和Mic27。Mic60和OPA1在物理上互相作用酿成CJ,然而Mic60也简略在莫得OPA1的情况下单独督察CJ。MICOS复合物的Mic19和Mic60通过OMM卵白SAM 50kDa亚基(SAM50)与OMM贯串,这对嵴的款式也很垂危。
此外,最近的报说念指出,另一种被称为肌球卵白19的OMM卵白与SAM-MICOS超复合体团结,并在督察嵴结构和OXPHOS活性方面施展要害作用。线粒体卵白酶也不错靶向MICOS复合卵白。应激要求不错激活OMA1,它在N结尾切割Mic19,从而阻扰这种蚁集和嵴形态。同期,YME1L不错调遣Mic60的稳态。值得防备的是,MICOS复合物卵白也不错在复合物除外施展个体作用。最近的例子是Mic10,其被评释结实FoF1ATP合酶二聚体寡聚物拼装,从而有助于呼吸滋长。
临了,FoF1-ATP合成酶是大多数细胞ATP的开头,但除了它们的催化功能外,它们的二聚体还被组织成沿着嵴角落成行的高档低聚复合物。这种寡聚作用不错通过ATP酶扼制因子1(ATPase inhibitory factor 1,IF1)的团结来促进。FoF1-ATP合成酶主要定位在嵴中,但最近的字据标明,也有FoF1-ATP合成酶位于IBM中,何况该亚群具有不同的挪动性,可能优先介导ATP水解。
值得防备的是,IMM的形态也受到其脂质因素的影响,这黑白常稀奇的。IMM含有高水平(约一半)的非双层锥形磷脂,即磷脂酰酒精胺(34%)和心磷脂(18%),这促进了周折的膜结构。特别是,心磷脂在操办和实验上齐阐述出热烈的负曲率偏好,因为它不错缩小曲率挫败感。
心磷脂的这种曲率传感特点可能对嵴结构很垂危,因为嵴顶端和CJ齐阐述出显耀的曲率。心磷脂还与其他酿成嵴的卵白质互相作用,即OPA1、Mic27、Mic10寡聚物和ATP合成酶,匡助他们施展作用。
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Fig.2 DRP1和OPA1的调控。
影响线粒体结构的信号
养分信号
生物能量需求的动态变化不错通过各式信号通路和翻译后修饰传递给线粒体形态卵白,尤其是那些与养分供应和应激讨论的信号通路。举例,卵白质乙酰化和O-蚁集-N-乙酰氨基葡萄糖化(O-linked-N-acetylglucosaminylation,O-GlcNAcylation)对养分物资的可用性敏锐,不错获胜修饰线粒体形态卵白质。这些阶梯可能在代谢重编程经过中参与调遣线粒体形态。
DRP1、MFN1/2和OPA1齐不错乙酰化以促进线粒体分裂;乙酰化率领DRP1活化和线粒体易位以及镌汰MFN1/2和OPA1活性。同期,在热量甘休下,组卵白脱乙酰酶(histone deacetylases,HDAC),特别是sirtuins(SIRT)不错介导脱乙酰作用。
线粒体SIRT3脱乙酰化败露于基质的OPA1,而线粒体外SIRT1脱乙酰化OMM卵白,包括MFN1和MFN2,增强了它们的活性。葡萄糖饥饿也通过HDAC6触发MFN1脱乙酰化和活化。HDAC6还被报说念与MFN2互相作用,增强其结实性用以对抗缺氧应激率领的降解。
在很多类型的癌症中,这些脱乙酰酶平凡被下调,这标明它们可能参与癌症代谢重编程。此外,乙酰化情景还不错通过上游信号影响线粒体形态。细胞质SIRT2下调通过增多丝裂原活化卵白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)激酶-1(MAPK kinase-1MEK1)的乙酰化,有助于体细胞重编程经过中的糖酵解转移,MEK1激活ERK磷酸化和激活DRP1。此外,SIRT2下调还导致Akt的高乙酰化和失活,这进一步促进了DRP1的激活。
养分敷裕也不错通过己糖胺生物合成阶梯来感知,该阶梯调遣O-GlcNAcylation。这是因为卵白质O-GlcNAcylation的底物尿苷二磷酸N-乙酰葡糖胺(uridine diphosphate N-acetylglucosamine,UDP-GlcNAc)的合成依赖于尿苷三磷酸、葡萄糖、谷氨酰胺和乙酰辅酶A(acetyl-coenzyme A,CoA),这些辅酶A开头于各式养分物资(核苷酸、葡萄糖、氨基酸和脂肪酸)。
据报说念,DRP1和OPA1齐会发生O-GlcNAcylation,从而促进线粒体分裂。O-GlcNAcylation在很多癌症细胞中迢遥增多,它亦然多能性赢得和T细胞活化所必需的。由于统共这些细胞类型齐阐述出Warburg效应,O-GlcNAcylation可能参与线粒体重塑,从而促进糖酵解的开关。
另一个垂危的养分感应阶梯触及哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin,mTOR)。mTOR复合物1(mTORC1)受到细胞内增多的氨基酸、葡萄糖和氧可用性的刺激,后两者通过扼制腺苷酸活化卵白激酶(monophosphate-activated protein kinase,AMPK)来刺激。胰岛素当作全身养分可用性的信号,也通过Akt信号激活mTORC1。
mTORC1通过增多线粒体分裂经过1(mitochondrial fission process 1,MTFP1)的翻译来增多线粒体分裂。MTFP1反过来增多DRP1的激活Ser616磷酸化,同期减少扼制Ser637磷酸化的作用,导致DRP1向线粒体的召募增多(Fig. 2A)。
Ca2+信号
Ca2+可率领线粒体OXPHOS的增多和形态变化。线粒体Ca2+激活几种线粒体脱氢酶,即甘油-3-磷酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶和a-酮戊二酸脱氢酶的基质复合物,导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢(nicotinamide adenine dinucleotide hydrogen,NADH)增多、电子传输链(electron transport chain,ETC)活性增多和dATP产生增多。
关联词,过量的钙蓄积会大开线粒体通透性转移孔,导致细胞蚀本。同期,细胞质Ca2+通过多种机制促进线粒体分裂;钙调磷酸酶在Ser537使DRP1去磷酸化,钙调素依赖性卵白激酶Ia(calmodulin-dependent protein kinase Ia,CaMKIa)在Ser600使DRP1磷酸化,CaMKII在Ser616使DRP1磷酸化,统共这些齐激活裂变。值得防备的是,Ca2+稳态反过来会受到线粒体能源学变化的影响。线粒体分裂镌汰了线粒体Ca2+的摄取率和容量,而线粒体交融增多了线粒体Ca2+的摄取率和容量。
嵴款式也不错通过线粒体钙摄取1(mitochondrial calcium uptake 1,MICU1)受到Ca2+的影响。据推测,CJ被OPA1和MICU1协同闭合,阻扰位于CM中的线粒体钙单转运卵白(mitochondrial calcium uniporters,MCU)获取Ca2+。当CJ被OPA1或MICU1的敲除阻扰时,Ca2+不错解放地通过MCU到达线粒体脱氢酶,导致OXPHOS增多。雷同的CJ阻扰和OXPHOS增强不错发生在胞质Ca2+水平增多时,其在CJ责罚解MICU1。然后将MCU扩散到IBM中,使Ca2+进一步采纳到基质中。
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Fig.3 活性氧对线粒体形态的影响。
氧化收复信号和氧化应激
线粒体是活性氧(ROS)的主要细胞开头。早期的究诘主要将ROS与生物分子不消要的氧化引起的细胞毁伤讨论起来,从而产生了氧化应激的成见。关联词,其后的究诘闭幕标明,并非统共ROS的产生齐会导致不消要的无益后果。因此,当今以为氧化应激有两种模式,即“良性氧化应激(oxidative eustress)”和“危难氧化应激(oxidative distress)”。
在oxidative eustress情况下,低水平的生理活性氧生成激活氧化收复信号,促进细胞增殖、分化和迁徙。特别是,过氧化氢(H2O2)和超氧阴离子解放基(O2¯)被以为通过卵白质巯基的氧化收复修饰来影响细胞信号传导。猜度1–100 nM的H2O2被以为与氧化收复信号讨论,然而这一范围可能受到举例细胞抗氧化剂水平的影响。
在较高水平的H2O2下,细胞会产生应激反应和适合性变化,举例抗氧化剂的抒发增强。致使更高水平的ROS(在1-10 μM范围内)也会压倒细胞对ROS的防守机制,从而率领炎症、滋长停滞和细胞蚀本;这个经过对应于oxidative distress。
ROS如何影响线粒体结构尚不完全明晰。很多线粒体形态卵白对ROS的氧化敏锐。举例,Mic60和Mic19齐对细胞氧化收复情景敏锐;氧化的Mic19蚁集两个MICOS亚复合体并守旧嵴的款式,而氧化的Mic60导致线粒体自噬延迟和呼吸颓势。几项究诘标明,氧化应激通过OPA1的切割和活性氧调遣剂1的失活损害了OPA1的功能,而活性氧调遣剂对OPA1的日常功能是必不可少的。这些变化是否与生理环境关系,还需要进一步究诘。
除了线粒体形态卵白的获胜氧化外,各式氧化收复信号通路也不错调遣线粒体能源学。举例,缺氧率领因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)、MAPK/ERK、磷酸肌醇3´激酶(phosphoinositide 3´-kinase,PI3K)/Akt和活化B细胞的核因子κ轻链增强子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)阶梯被中等水平的ROS激活,它们齐不错影响线粒体能源学,主如果通过增多线粒体分裂。
具体来说,HIF-1、MAPK/ERK和PI3K/Akt阶梯增多DRP1依赖性线粒体分裂,而NF-κB阶梯减少OPA1抒发并增多线粒体断裂(Fig. 3)。至关垂危的是,它们中的一些也有助于代谢重编程;HIF-1、PI3K/Akt和NF-jB信号通路齐不错获胜调遣糖酵解和OXPHOS活性,并促进Warburg表型。
线粒体膜电位
另一个影响线粒体形态的信号是ΔΨm,它由ETC的握续活性和ATP合成所破钞来督察的,这是由于H+通过ATP合酶的c-环回流。平凡,最大ΔΨm是在ATP合成简直为零时缔造的,因为ΔΨm仅由H+泄露破钞。跟着ATP合成的增多,通过ATP合酶的H+回流将ΔΨm从最大值镌汰了几毫伏。举例,在严重情景下,在含有突变线粒体脱氧核糖核酸(mitochondrial deoxyribonucleic acid,mtDNA)的片断中,ΔΨm致使进一步下落到低于ATP合成时详情的值。防备,线粒体自噬可拔除这些碎屑。
显耀低的ΔΨm激活OMA1,OMA1在膜间舛讹(intermembrane space,IMS)切割其靶卵白,最垂危的是OPA1和Mic19。OPA1和Mic19的切割使CJ任意并加宽嵴,从而从嵴腔开释细胞色素c,增强细胞凋一火。为了防护低ΔΨm率领的细胞凋一火,一些糖酵解细胞致使逆转线粒体FoF1-ATP合酶,有用地将其用作ATP酶,水解通过腺嘌呤核苷酸转运子(adenine nucleotide translocator,ANT)分流到基质中的糖酵解ATP,以督察ΔΨm。
这在活化的巨噬细胞和癌症细胞中可见。值得防备的是,癌症细胞不错改变IMM ATP/ADP的交换,从ANT变成ATP-Mg/磷酸盐载体,这镌汰了胞浆ATP/ADP比率,有益于有氧糖酵解。此外,IF1还不错扼制ATP水解,以防护OXPHOS失活经过中ATP耗竭。
值得防备的是,低ΔΨm不一定会导致OMA1率领的OPA1切割和线粒体重塑,细胞分化和细胞ATP水平也会影响OPA1的加工。举例,在H9c2心肌成肌细胞中,由于低ΔΨm,OMA1介导的L-OPA1切割在未分化的糖酵解心肌成肌中不存在,但在依赖OXPHOS的分化细胞中抒发热烈。
敬爱的是,当线粒体膜在细胞应激下去极化时,YME1L和OMA1不错根据ATP的可用性互相降解。在细胞ATP水平较低的去极化线粒体中,如在急性氧化应激下的细胞中所见,OMA1被自催化激活并降解YME1L。同期,如果线粒体去极化伴跟着高ATP水平,YME1L降解OMA1(如Fig. 2B所示)。
细胞外酸中毒
细胞外酸中毒是厌氧糖酵解的常见家具,可调遣线粒体形态和OXPHOS。据报说念,酸中毒(pH=6.5)可触发线粒体交融和嵴收紧,而与氧气供应无关。这是由DRP1扼制和激活应激率领的线粒体超交融阶梯介导的,该阶梯应用OPA1、MFN1和气孔卵白样卵白2来促进线粒体交融。在酸中毒的情况下,OPA1加工和OPA1低聚复合物的阻扰齐是不错退缩的。最终,呼吸链超复合体(respiratory chain supercomplexes,RCS)的齐备性得到改善,OXPHOS得到增强。
线粒体结构如何影响代谢
OXPHOS活性
线粒体的动态交融和分裂改变了呼吸活动,以骄矜细胞握住变化的生物能量需求。交融使基质中的mtDNA以及IMM呼吸卵白简略在线粒体之间搀杂。这种搀杂有助于呼吸链和mtDNA的齐备性,从而终了存效的OXPHOS。因此,它连接出当今ATP需求增多的细胞中,举例处于热量甘休或轻度应激下的细胞。
同期,在不需要高呼吸活性的细胞中不错看到分裂的线粒体。增强线粒体分裂促进糖酵解改革,这可能是由氧化收复信号改变驱动的。此外,落空的线粒体还简略通过线粒体自噬摒除受损的线粒体,从而保握生物能量机制的质料。
质料查验基于ΔΨm和具有低ΔΨm的片断,即那些具有弗成提供最好功能的高度氧化卵白质的片断,以及那些具有突变mtDNA并因此具有复合物I膜部分的突变亚基,或复合物III中的一个或ATP合酶膜FO部分的两个亚基的片断。相背,令东说念主骇怪的是,Yu等东说念主(2019)发现,当通过DRP1扼制或MFN2过抒发增强胰腺导管腺癌细胞中的线粒体交融时,OXPHOS由于线粒体自噬增强而镌汰。
这一闭幕可能是胰腺导管腺癌细胞私有的,但它也标明交融和OXPHOS增强之间的关系性可能是环境关系的,而不是迢遥酣畅。
嵴款式也履历动态形态学改变以调遣OXPHOS速度。OXPHOS的效果在折叠的褊狭嵴中最高,其中细胞色素c保留在嵴内,ATP合酶二聚体罗列在嵴角落。这种嵴构象允许RCS的最好罗列,RCS是由复合物I、III和IV构成的多种呼吸复合物的拼装,简略终了更有用的电子转移。
嵴和ATP合酶二聚体的特殊罗列也被以为不错促进局部pH梯度,从而增强质子原能源。关联词,其他东说念主得出论断,pH差太低,无法驱动ATP合成的增多,相背,通过复合物之间的物理接近进行的能源学耦合对ATP合成更垂危。嵴款式也对养分物资的可用性和呼吸活动作念出反应。
接受高糖处理(11-20mM)或缺氧(5%氧气,72小时)的细胞阐述出嵴变宽,Mic60散布发生相应变化。当使用二甲基-2-氧戊二酸增多呼吸时,这些低氧适合的嵴立即变窄。这些发现标明嵴紧密性和细胞OXPHOS活性密切关系。
跟着线粒体分裂的增多和向有氧糖酵解的改革,线粒体ATP的合成可能会减弱,这可能会影响通盘细胞的ATP水平。关联词,简直莫得字据标明细胞ATP耗竭是通过形态学操作发生的。举例,尽管镌汰了OXPHOS,但MFN2敲低对线粒体交融的损害并莫得耗尽细胞ATP。
这可能要归功于糖酵解ATP合成的快速,尽管每个葡萄糖分子效果低下。事实上,ATP水平致使可能通过变构扼制设定糖酵解通量和三羧酸(tricarboxylic acid,TCA)轮回通量的上限,从而甘休生物合成。在这种情况下,通过线粒体分裂来减弱线粒体ATP的合成,致使破钞一部分糖酵解ATP来督察ΔΨm,不错通过增多生物合成阶梯的通量来有益于增殖细胞。
氧化收复信号
线粒体能源学的变化,特别是线粒体分裂,可能产生ROS来启动氧化收复信号传导。举例,在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)细胞中,DRP1的强制抒发或MFN1的敲低率领的线粒体分裂导致ROS产生增多和随后的Akt激活以及NF-κB转录活性增多。尽管本究诘中未说起,但Akt和NF-κB的激活可能有助于HCC的Warburg表型。值得防备的是,线粒体能源学可能并不老是伴跟着ROS生成的变化。举例,DRP1或MFN2在东说念主肺腺癌细胞中的瞬息过抒发不会改变ROS的产生。
嵴的齐备性和能源学也不错通过调遣RCS的结实性来影响ROS的产生。最近的一项究诘标明,OPA1不错通过擢升RCS效果,以ATP合酶二聚体依赖的模样减少线粒体ROS的蓄积。此外,最近有东说念主以为Mic60通过与铁螯合酶(血红素合成的结尾酶)的互相作用参与ROS的产生。关联词,这些嵴调遣卵白是否能激活氧化收复信号还有待究诘。
天冬氨酸代谢
天冬氨酸在守旧癌症细胞、造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)和增殖淋巴细胞等增殖细胞的生物合成需求方面尤为垂危。这是由于天冬氨酸是嘌呤/嘧啶和卵白质合成的前体。令东说念主骇怪的是,足够的天冬氨酸合成依赖于线粒体交融促进的强盛的OXPHOS。
通过敲低MFN2阻扰线粒体交融减弱了OXPHOS和天冬氨酸的合成,减少了未迂回小鼠成纤维细胞的增殖。此外,OPA1的阻扰导致天冬氨酸过甚关系代谢家具(谷氨酸和a-酮戊二酸)的耗竭。这些发现不错通过线粒体交融来解释,从而终了存效的ETC活性和NAD+的再生。
质子化的NADH获胜扼制TCA轮回的限速酶,使其住手。需要一个活跃的TCA轮回来补充草酰乙酸,草酰乙酸是天冬氨酸生物合成的前体。事实上,据报说念,ETC的扼制会影响天冬氨酸的合成。交融卵白的缺失并莫得完全损害ETC活性,但具有高天冬氨酸需求的增殖细胞似乎需要通过线粒体交融终了的成比例增强的ETC活性来守旧生物合成。
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Fig.4 T细胞的线粒体形态。
细胞中履历代谢重编程的线粒体结构
T细胞线粒体款式和能源学
免疫代谢的最新进展标明,寝息的稚子/挂念细胞和激活的效应细胞之间存在不同的代谢特征。在静止细胞如稚子或挂念性T(memory T,TM)细胞、调遣性T(memory T,Treg)细胞或选拔性活化(M2)巨噬细胞中,脂肪酸氧化(fatty acid oxidation,FAO)和OXPHOS占主导地位。同期,激活的免疫细胞如效应T(effector T,TE)细胞和经典激活的(M1)巨噬细胞接管有氧糖酵解。
这种代谢各异不错通过被称为生命史表面的资源分派优化来从进化上解释。在细胞滋长、增殖和防守经过中,信号通路,如促炎细胞因子通路,有益于合成代谢反应,以产生所需的生物量。同期,在各式抗炎信号触发的寝息时刻,OXPHOS和FAO瓜领悟代谢反应占主导地位,以督察ATP的高效分娩。
线粒体形态调控可能是这幅图的另一部分,它提供了信号通路和代谢变化之间的机制讨论。具体而言,线粒体断裂和嵴任意通过扼制OXPHOS活性来守旧合成代谢向有氧糖酵解的改革。线粒体交融,或者更垂危的是嵴收紧,通过守旧领悟代谢OXPHOS和FAO来对抗这种情况。
线粒体形态和随后的代谢重编程已成为T细胞日常进修和功能不可或缺的垂危驱动因素(如Fig. 4A所示)。举例,在OXPHOS依赖性分化簇(cluster of differentiation,CD)4 CD8双阴性(double-negative,DN)3阶段,T细胞进修需要OPA1,但在有氧糖酵解依赖性DN4阶段不需要。OPA1缺失会损害细胞呼吸,使DN3细胞更容易凋一火。
构成性地加入轮回系统的存活T细胞在莫得抗原刺激的情况下阐述出效应挂念T细胞表型,何况弗成转移为永久TM细胞,这标明勤恳日常T细胞分化所需的代谢机动性。
垂危的是,稚子T细胞的抗原激活依赖于线粒体碎屑互助的糖酵解转移。在T细胞激活时,DRP1被激活以介导线粒体分裂和从新散布到免疫突触。DRP1颓势的进修T细胞不仅弗成裂解线粒体,而且通过改变AMPK-mTOR-c-Myc信号传导,有氧糖酵解的代谢重编程也会受损。
闭幕,DRP1敲除的T细胞弗成赢得TE细胞表型,而是在体外激活时阐述出挂念样表型。这种代谢变化与线粒体质料、ΔΨm、葡萄糖摄取和ATP水平无关,标明线粒体分裂足以率领这种变化。
一朝病原体抗原被摒除,TE细胞大部分蚀本,留住一小部分主要依赖OXPHOS的静止TM细胞。究诘发现,OPA1对更多的氧化TM细胞是必需的,这些细胞阐述出更多的交融线粒体,但在具有分裂线粒体的糖酵解TE细胞中不是必需的,这与OPA1率领的交融和嵴收紧有益于FAO和OXPHOS的事实相一致。敬爱的是,MFN1/2的缺失并莫得在TM细胞中引起雷同的毁伤,这标明OPA1的非交融关系功能,特别是嵴督察,可能对TM身份更垂危。
T细胞身份也受到名义受体共刺激物CD28和免疫查验点顺序性细胞蚀本-1(programmed cell death-1,PD-1)的要害调遣。CD28是酿成非能量TM细胞所必需的,而PD-1是获胜拮抗CD28的活化T细胞的扼制剂。敬爱的是,两者齐通过改变线粒体形态和代谢来改变T细胞的身份(如Fig. 4B所示)。CD28通过增多葡萄糖摄取和线粒体交融增多糖酵解和OXPHOS。
此外,在CD28刺激下,线粒体FAO在第一次细胞分裂前被瞬息激活,防护嵴松动。这使T细胞线粒体随后具有守旧TM细胞中OXPHOS占主导地位的特征的智力。在线粒体启动后,线粒体被碎屑化,嵴任意,从而终了更高的糖酵解活性,从而守旧TE情景。
当TM细胞与存活的TE细胞分化时,线粒体交融发生,但唯有CD28启动的细胞阐述出紧密的嵴和非窝囊表型。该究诘的作家还指出,FAO不一定需紧要密的嵴,但似乎需要它来赢得备用呼吸智力(spare respiratory capacity,SRC)。SRC是在需求增多或压力增多的情况下可用的储备呼吸智力,这似乎对以后的TM细胞身份是必不可少的。
事实上,CD8+TM细胞而不是CD8+TE细胞阐述出显耀的SRC。最近的究诘闭幕进一步标明了T细胞中嵴结构的垂危性,这两种调遣嵴款式的心磷脂和脂肪酸团结卵白5对T细胞活性是不可或缺的。
同期,PD-1减弱糖酵解和OXPHOS,同期增强FAO,导致OXPHOS在活化的T细胞中相对占主导地位。由于无法改革为有氧糖酵解,这些T细胞无法激励热烈的炎症反应。敬爱的是,PD-1主要通过减少MICOS复合卵白Mic19和Mic14的抒发来靶向OXPHOS,从而减少嵴的数目和长度。
Mic19千里默师法PD-1的作用,减少线粒体极化和扰乱素-c的开释,这平凡与T细胞活化讨论。这一闭幕标明,线粒体嵴的齐备性关于CD8+T细胞的日常激活情景是必不可少的,这意味着TE细胞需要一些OXPHOS。此外,最近的一份敷陈自大,PD-1也可能通过减弱ERK1/2和mTOR阶梯下调DRP1活性。
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Fig.5 巨噬细胞极化和线粒体形态。
巨噬细胞线粒体形态和能源学
巨噬细胞是与抗原相逢期间谢重编程的另一个例子。在未启动的M0情景下,巨噬细胞增殖迟滞,主要依赖OXPHOS。当遭受病原体关系的分子模式,如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或T扶助型1(T helper type 1,TH1)细胞因子时,巨噬细胞极化为促炎的经典激活M1情景。
在代谢方面,这与有氧糖酵解的改革和TCA轮回在两个点上的阻扰讨论,有益于琥珀酸和衣康酸盐的蓄积。同期,当巨噬细胞受到T扶助型2(TH2)细胞因子的刺激时,它们极化为抗炎轮换激活的M2情景。这与OXPHOS占主导地位的代谢讨论。值得防备的是,这里的图片有所简化,何况沿着M1/M2维度有广谱的巨噬细胞极化。
线粒体的形态与巨噬细胞的极化密切关系(Fig. 5)。究诘发现,溶糖M1巨噬细胞的线粒体碎屑、嵴不发达,而OXPHOS占上风的M2巨噬细胞具有更多交融的线粒体,嵴密致、发育简略。果不其然,据报说念,促分裂DRP1在促炎巨噬细胞反应中施展着核心作用。
当巨噬细胞与LPS团结时,信号转导子和转录激活子2的上调促进DRP1磷酸化和活化,导致线粒体分裂增强以及线粒体生物发生增多。当DRP1握续活跃时,即使在莫得LPS的情况下,巨噬细胞也阐述出升高的促炎活性,而DRP1的缺失或扼制会减弱M1极化。
值得防备的是,DRP1依赖性线粒体分裂对巨噬细胞促炎反应的其他方面也至关垂危,如凋一火细胞并吞作用或胞葬作用以及促炎细胞因子肿瘤坏死因子-a的转录后正调控,尽管这些作用可能不是通过糖酵解转移介导的。
LPS激活的M1巨噬细胞增多了它们的线粒体质料,但应用线粒体产生ROS而不是合成ATP。ROS的产生归功于琥珀酸氧化和糖酵解ATP的产生,从而使ΔΨm升高,何况ROS对促炎性NF-κB信号传导很垂危。
在这条线上,令东说念主骇怪的是,发现促交融MFN2对LPS率领的ROS产生和促炎信号传导以及巨噬细胞的其他促炎作用(如细胞因子开释、并吞作用和抗原处理)至关垂危。关联词,ROS的产生并莫得因MFN1的缺失而改变,这标明MFN2的非交融关系功能,如ER线粒体构兵,在促炎性ROS的生成中更为垂危。
最近,在骨髓要求敲除小鼠模子中进行了巨噬细胞OPA1缺失的究诘。除了嵴寥落疏松的线粒体碎屑外,作家还发现RCS拼装颓势、OXPHOS显耀减少、糖酵解增强以及TCA轮回中间体(包括细胞外琥珀酸和a-酮戊二酸)的蓄积。令东说念主骇怪的是,这导致NF-κB信号传导受损和M1极化受损。
巨噬细胞中OPA1的缺失也增多了促炎细胞因子白细胞介素-1b,这可能是由于线粒体功能冗忙和ROS产生促进的NLR家眷pyrin结构域3炎症小体激活。总之情色电影迅雷,这项究诘标明,线粒体形态的阻扰不错影响代谢重编程,这对巨噬细胞极化至关垂危。
同期,有益于OXPHOS的线粒体形态似乎不错对消巨噬细胞的炎症反应。通过扼制二肽基肽酶8或9来减弱THP-1巨噬细胞系中的M1极化与Mic19和Mic60的上调讨论,因此与更紧密的嵴、促交融膜联卵白A6的率领和扼制卵白-2(prohibitin-2,PHB2)的上调讨论。这些变化共同导致交融和嵴收紧增多,擢升OXPHOS的效果,同期镌汰糖酵解谱,可能从而减少M1的激活。
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Fig.6 干细胞中的线粒体形态。
PSCs的线粒体款式和能源学
线粒体能源学的把持关于界说干细胞身份和气运的代谢变化也至关垂危(如Fig. 6所示)。PSCs,即胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)和率领性PSCs(induced PSCs,iPSCs),是一组不错从统共三个胚层分化为任何细胞类型的细胞,因此具有强大的诊治后劲。这些PSCs阐述出明显的严重依赖糖酵解的代谢模式,而体细胞依赖OXPHOS。
事实上,在体细胞产生iPSCs时,发生了从OXPHOS到糖酵解的终点大的代谢转移。与这种转移一致,PSCs阐述出主要位于核周区域的线粒体发育不全、碎屑化,嵴发育不良、寥落。
线粒体断裂是PSCs中的一个互助事件,对糖酵解转移和多能性至关垂危。在体细胞重编程中,DRP1通过ERK1/2激活和Akt失活被激活,部分原因是SIRT2下调。当DRP1活性通过减少抒发1-细胞周期卵白B1/B2(1-cyclin B1/B2)轴而增强时,重编程效果也显耀擢升。另一方面,DRP1的缺失损害了糖酵解开关,并损害了PSCs的干性。多能性率领中的线粒体分裂也由从新脂肪酸合成介导。
脂肪生成酶乙酰辅酶A羧化酶1(acetyl-CoA carboxylase 1,ACC1)在PSCs中的抒发增多。ACC1通过减少其乙酰化和卵白酶体介导的降解来结实促裂变Fis1。通过ACC1增强脂肪酸合成有益于通过Fis1的作用在东说念主类成纤维细胞中从新编程iPSCs,进一步守旧线粒体分裂在PSCs缔造中的垂危性。
同期,交融的管状线粒体和增强的OXPHOS与多能性的丧失讨论,这标明线粒体形态的扰动足以阻扰日常的多能性率领。值得防备的是,除了线粒体断裂除外,其他机制也有助于糖酵解转移。举例,解偶联卵白2扼制PSCs中的线粒体葡萄糖氧化,通过乳酸的酿成终了更高的糖酵解通量。
多能性当今被以为是两种不同的情景,称为稚子情景和启动情景。稚子情景对应于着床前开头于外胚层的ESCs,而启动情景对应于着床其后源于外胚层的ESCs,具有进一步进修和一些分化偏差。响应原始胚胎细胞的代谢特征,稚子多颖悟细胞阐述出更高的二价代谢,同期具有强盛的OXPHOS和糖酵解,而启动细胞阐述出更多的糖酵解代谢。
当细胞从稚子情景参预启动多能情景时,这种代谢改革不错被以为是为植入缺氧的子宫壁作念准备。交融线粒体的智力似乎对这种改革至关垂危,因为交融介导的线粒体载体同源物2(mitochondrial carrier homolog 2,MTCH2)的缺失导致动手情景小鼠ESCs中的线粒体断裂,延迟其向启动情景的改革。
增强的MFN2抒发或DRP1的显性负效局势足以克服MTCH2勤恳并率领从动手情景到启动情景的改革。MTCH2的缺失也导致mtDNA拷贝数以及线粒体呼吸的减少。作家提议,这种领先的呼吸扼制在HSCs和骨骼肌中通过其他机制得到赔偿,因为MTCH缺失导致这些细胞的呼吸增多。
敬爱的是,尽管OXPHOS活性相对受到扼制,但激励的ESCs却矛盾地阐述出更多交融的管状线粒体,其嵴比原始ESCs发育得更好,这标明激励细胞中线粒体交融和嵴款式的潜在非能量功能(总结如Fig. 6A所示)。
当PSCs分化时,线粒体OXPHOS被从新叫醒。有字据标明线粒体交融促进了这还是过。事实上,促分裂DRP1的扼制促进iPSCs分化,而促交融MFN2和OPA1的缺失会削弱其分化,尽管MFN2和OPA1的非交融关系作用也可能参与其中。
敬爱的是,DRP1至少是PSCs分化为神经谱系细胞所必需的。同期,过度分裂会损害iPSCs的自我更新和神经元分化。从机制上讲,线粒体分裂增多了胞浆Ca2+水和睦Ca2+/CaMKII活性,导致β-连环卵白的泛素化和降解,这对日常干细胞分化至关垂危。除了形态学变化外,UPC2的抒发水平必须减弱,以匡助PSCs分化所需的OXPHOS改革。
组织干细胞的线粒体款式和能源学
iPSC和ESCs握住分裂,而大多数组织干细胞(tissue stem cells,TSCs)位于缺氧的小生境中,处于静止情景。它们还阐述出高的糖酵解通量,这主要归功于HIF-1的作用。静止TSCs中减弱或寝息的OXPHOS可能有助于减少ROS的产生并防护细胞朽迈。同期,TSCs的增殖和分化受到氧有用性增多和滋长因子激酶信号传导的刺激,从而增多OXPHOS和ROS的产生。
需要适量的ROS来激活促进细胞增殖和分化的氧还卵白敏锐信号通路。当OXPHOS因心磷脂合成酶PTPMT1的缺失而完全受损时,HSCs的分化智力丧失,这标明OXPHOS对这种代谢再醒觉是不可或缺的。
TSCs,如间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)、HSCs和神经干细胞(neural stem cells,NSCs),尽管主如果糖酵解的,但齐阐述出相对交融和细长的线粒体。跟着分化的增多,统共这些干细胞齐冉冉依赖OXPHOS。因此,MSCs和HSCs在分化经过中阐述出MFN2抒发增多和线粒体进一步交融。
敬爱的是,MFN1/2上长入线粒体交融在MSCs的脂肪生成和成骨的早期阶段出现,而DRP1、Fis1/2上长入分裂在软骨生成中可见,标明线粒体能源学的各异调遣影响MSCs的气运。此外,当通过药理学上模拟饥饿,用白藜芦醇处理上调Mic60时,骨髓开头的MSCs阐述出分化改善和朽迈减少,标明饥饿率领的嵴重塑不错获胜影响MSCs分化。
在HSCs中,MFN2作用归因于Ca2+缓冲和钙调神经磷酸酶活性镌汰,从而导致DRP1活化镌汰。促进线粒体活性的Ca2+信号传导也与HSC分裂讨论。最近的一项究诘标明,每分裂一次,HSCs齐会由于DRP1的缺失而不可逆地重塑其线粒体收罗。因此,在屡次分裂后,功能失调的线粒体通过不合称分裂在其中一个子细胞中蓄积。
从本体上讲,线粒体能源学督察了一种HSCs分裂挂念,使造血干细胞分裂越多服从越弱。当DRP1在基因或药物上失活,因此裂变受到扼制时,HSCs的静止情景仍然保握,但自我更新的智力丧失了。
此外,糖酵解-OXPHOS改革也发生在NSCs分化时,何况MFN2关于iPSCs繁衍的皮层神经元的发育亦然必不可少的(总结如Fig. 6B所示)。
尽管在非哺乳动物模式生物中也有报说念,但线粒体的蔓延和进修在生殖系干细胞(germline stem cell,GSC)分化中也很要害。敬爱的是,在GSCs中,FoF1 ATP合酶被发现对分化是必不可少的,尽管不是通过其对OXPHOS的作用,而是通过督察嵴结构。关联词,对TSCs中嵴的组织模样仍知之甚少,对嵴款式的操作是否足以影响TSCs的多能情景和分化还有待测试。
尽管TSC分化与线粒体交融讨论,但正如最近在成体肌肉干细胞(muscle stem cells,MuSCs)中所自大的那样,从静止情景的退出和增殖的激活与线粒体裂变讨论。在激活时,系统性肝细胞滋长因子mTOR信号会阻扰MuSCs中的线粒体。
当OPA1缺失促进线粒体断裂时,MuSCs通过增多的线粒体ROS和随后的谷胱甘肽氧化收复信号提前激活,这促进了有益于细胞周期进展和肌肉发生的核基因抒发。
最近的字据标明,线粒体形态卵白的操作也通过DNA/组卵白甲基化和乙酰化影响表不雅遗传学。OPA1单倍型不及损害了DNA甲基化并镌汰了神经分化所需转录因子的抒发,而DRP1扼制损害了成纤维细胞转分化要害基因启动子处的组卵白乙酰化。
尽管蚁集线粒体形态变化和表不雅遗传学的机制在很猛进度上是难以捉摸的,但ROS水平的改变可能参与其中。由于甲基化和乙酰化对细胞代谢变化敏锐,代谢家具水平的改变也可能起作用。
癌细胞中的线粒体裂变/交融
线粒体形态和能源学调遣很多对癌症至关垂危的细胞经过,如细胞对抗凋一火信号的存活、有氧糖酵解、通过ROS产生的基因组不结实性、转移,致使血管生成。通过18F-氟脱氧葡萄糖正电子辐射断层扫描测量,未分化的癌症细胞应用更多的葡萄糖,这标明Warburg表型可能被以为是干细胞代谢的握久性。与糖酵解图谱一致,癌症细胞倾向于线粒体分裂,导致全体碎屑形态。
绝不奇怪,在很多东说念主类癌症中,促交融MFN1/2或OPA1下调,而与非癌细胞比较,促分裂DRP1被上调,举例,在肺癌和乳腺癌中。
线粒体分裂是由多种致癌信号机制驱动的,如MAPK/ERK和PI3K-Akt信号。举例,激活致癌Ras信号传导导致ERK1/2率领的DRP1在Ser616的磷酸化和激活。事实上,当DRP1丢失机,Ras率领的肿瘤滋长受到扼制。同期,肿瘤代谢家具也可能促进线粒体分裂;举例琥珀酸酯不错通过GPR91激活DRP1。
GTP酶的把持有益于交融,即MFN2过抒发或DRP1扼制,平凡导致癌症细胞增殖的扼制。敬爱的是,要害炎药物来氟米特已被报说念以MFN1/2依赖的模样率领线粒体交融。来氟米特通过扼制参与嘧啶从新合成的二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)来终了这小数。来氟米特诊治胰腺癌症迫使线粒体交融和随后的线粒体自噬,导致全体生物能量损害和癌症细胞蚀本。
除了守旧增殖外,DRP1率领的线粒体分裂增多也有益于恶性肿瘤的各式其他特征,即癌症细胞迁徙和转移、癌细胞干性和基因组不结实性。DRP1依赖性线粒体分裂通过促进线粒体向板状伪足类区域的召募来守旧板状伪足的酿成。
DRP1的扼制也损害癌症干细胞信号传导,从而扼制干性表型。此外,最近的字据标明,线粒体分裂还通过将Bcl-2关系X卵白(Bcl-2-associated X protein,BAX)召募到OMM中来促进致癌DNA毁伤。这增强了线粒体断裂、有限的OMM透化以及非致命的半胱天冬酶和半胱天冬卵白酶激活的DNA酶激活,最终导致DNA毁伤。值得防备的是,线粒体分裂和交融齐与癌症化疗耐药性讨论,这取决于特定的化疗药物和开头组织。
同期,线粒体交融和增多的OXPHOS活性仍然不错守旧癌症细胞增殖,不是当作主要的ATP开头,而是当作天冬氨酸开头。同期,OXPHOS亦然癌症细胞DHODH活性所必需的。天冬氨酸和DHODH一说念不错守旧嘧啶的从新合成,这可能会甘休增殖。
癌症的嵴款式
嵴款式调遣在癌症细胞中对呼吸效果、ROS产生的调遣很垂危,也许最垂危的是幸免细胞凋一火。癌症细胞的嵴款式似乎跟着癌症类型的不同而变化。在卵巢癌症中,线粒体具有褊狭的嵴,CJ直径减小,OPA1和PHB2水平升高。
同期,在胶质瘤中,发现线粒体肿胀,嵴混乱。在后者中,特别的嵴款式可能归因于胶质瘤是高度糖酵解的,线粒体OXPHOS可能严重受损。
除了促进交融的活性外,OPA1关于督察嵴齐备性和遏抑细胞色素c也特别垂危。OPA1水平镌汰与细胞凋一火增多讨论。当细胞履历凋一火时,唯有BH3的BCL-2家眷卵白,如BID和BIM,率领OPA1的领悟和CJ的加宽,导致细胞色素c开释到IMS中。
然后用BAX/BAK进行OMM穿孔。细胞色素c随后被开释到细胞质中,拼装成凋一火小体,激励进一步的卑劣级联反应,从而实践细胞凋一火。至关垂危的是,BAX/BAK蚁合触发OMA1激活,从而切割OPA1,进一步促进嵴阻扰。OPA1还与肿瘤扼制卵白p53蚁集。P53激活OMM上的BAX/BAK组件,同期绑定到PHB以开释OMA1。
OMA1还通过与Mic60物理关联来参与IMM和OMM构兵的调遣。激活的OMA1不错切割Mic19,从而阻扰介导IMM和OMM构兵的Sam50-Mic19-Mic60轴。这种阻扰也有助于促凋一火的嵴重塑。
OMA1的这种促凋一火OPA1处理被IF1扼制,可能被IF1保护细胞内ATP水平所扼制。此外,IF1还不错通过获胜扼制FoF1ATP合酶率领代谢向有氧糖酵解改革。在癌症细胞中,这两种作用齐可能黑白常有益的;践诺上,IF1在多种癌症细胞系中高渡过抒发,包括结肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌症细胞。
关联词,IF1过度抒发并不老是促进癌症表型。在一组结直肠癌细胞中,IF1过抒发与侵袭性较低、体内转移后劲较低讨论。因此,IF1是当作癌基因照旧肿瘤扼制因子施展作用可能取决于环境。
嵴款式可能在癌症细胞缺氧糊口中起着特别垂危的作用。缺氧率领化疗耐药性,至少部分机制似乎触及HIF-1依赖性MFN1介导的线粒体交融和扩增。尽管这种非典型增大雷同于线粒体肿胀,但它们仍然保留了ΔΨm,并被发现不错对抗细胞凋一火。
IMM在这些缺氧细胞中也被重塑,改变嵴款式并禁闭IMS,从而潜在地从新定位细胞色素c并防护其泄露到细胞质中以激励细胞凋一火。
此外,除了细胞凋一火对抗外,低氧率领的嵴重塑也可能互助癌症的代谢重编程。HepG2细胞的糖酵解HCC细胞系中的缺氧应激导致嵴变宽和角落变钝,这是由于Mic60下调~20%和FoF1 ATP合酶二聚化的减少。这种缺氧率领的嵴加宽可能有助于OXPHOS的减弱,增强糖酵解。最近一项敬爱的究诘标明,HIF-1激活通过与YRPW基序卵白1(YRPW motif protein 1,HEY1)-磷酸酶和焦虑素同源物率领的激酶1(tensin homolog-induced kinase 1,PINK1)轴关系的分裂毛/增强子影响线粒体能源学和活性。
HEY1被HIF-1转录激活,进而转录扼制PINK1,PINK1是线粒体生物发生和OXPHOS活性的要害调遣因子。这导致缺氧率领的氧化应激减少,并有益于HCC的滋长。与日常氧比较,这种HEY1升高和PINK1减弱也与线粒体嵴减少、无理讨论,因为日常嵴的款式取决于PINK1的抒发。
最近的另一项发现是缺氧激活了OMA1,导致OPA1的切割和OXPHOS的扼制。同期,OMA1增多线粒体ROS以结实HIF-1α,从而增强糖酵解。OMA1的缺失扼制了癌症的发展,标明其在癌症发生中的垂危作用。总之,嵴的款式互助了缺氧要求下细胞的存活和能量代谢,有助于癌症的滋长。
论断
线粒体保证了细胞中大齐的功能。除了产生ATP外,它们还充任氧化收复信号核心、Ca2+信号调遣和缓冲结构域、血红素生物合成位点、细胞凋一火调遣剂、表不雅遗传信号开头等。它们功能的复杂性响应在它们复杂的形态和与其他细胞器频繁的膜互相作用上。
荧光和电子显微镜技艺的最新发展不仅不错精细面貌不同细胞类型的线粒体形态,还不错措置其对各式养分和应激信号的动态变化。因此,越来越多的究诘标明,线粒体结构和代谢活性密切关系,互相调遣。
线粒体结构的可塑性关于代谢重编程尤其垂危。免疫细胞、干细胞和肿瘤细胞在改变细胞身份时从新编程其代谢,在线粒体形态与代谢阶梯的互助方面阐述出惊东说念主的同样性。很多率领糖酵解代谢改革的信号,如养分感应通路和氧化收复信号通路,也会导致线粒体分裂增多。
平凡,具有紧密嵴的交融线粒体使细胞的OXPHOS效果最大化,这守旧非活化、分化的细胞表型(如非活化的免疫细胞或分化的体细胞)。在抗原激活或体细胞重编程时,DRP1率领的线粒体分裂(以及某些情况下的嵴松动)减弱了OXPHOS,有益于增强糖酵解通量。
当线粒体形态卵白,特别是OPA1、MFN1/2、DRP1和MICOS复合卵白被阻扰时,细胞无法接管代谢重编程所需的得当线粒体款式。关联词,尽管不错不雅察到很多迢遥的吞并原则,但它们的有用性并不是完全的,因此需要进一步探索机制讨论。
淫淫色情网举例,线粒体交融或分裂并不老是区别与OXPHOS或糖酵解的上风关系,举例在从低级PSCs和糖酵解TSCs向低级PSCs的过渡中。
嵴结构过甚能源学是新的补充,它们在代谢规划中的作用在很猛进度上有待究诘。在这一规模赢得新的观点将在很猛进度上取决于冲突性超分辨率显微镜技艺的进一步发展,该技艺的分辨率必须低于20 nm才能对嵴进行活细胞成像。
总之,线粒体形态过甚与代谢重编程的关系规模具有很好的后劲,对分子机制的久了相识不仅将进一步加深咱们对能量代谢的相识,而且可能有助于改善很多不同细胞类型中细胞活力、分化、增殖、特点。
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